在懷孕期間，大約五分之一的女性會(huì )出現抑郁癥狀，導致大約5%的孕婦出現重度抑郁癥。許多抑郁癥女性在懷孕期間很難決定是否開(kāi)始或繼續接受抗抑郁治療。
選擇性血清再吸收抑制劑（SSRI）是常用的抗抑郁藥，因為它們被認為對母親和孩子都相對安全。然而，SSRI能夠穿過(guò)胎盤(pán)，并在母乳中被發(fā)現，從而到達發(fā)育中的嬰兒體內。因此，關(guān)于治療孕期和產(chǎn)后母親抑郁癥的益處是否大于對孩子的潛在健康風(fēng)險的爭論一直存在。
抑郁癥和藥物對兒童發(fā)展的影響
母體抑郁癥和SSRI抗抑郁藥物治療都與后代神經(jīng)發(fā)育的變化有關(guān)。例如，在懷孕期間服用SSRI與兒童患自閉癥譜系障礙等社交障礙的風(fēng)險增加有關(guān)[1]，但這些影響也可能是潛在抑郁癥的病癥結果[2]。
到目前為止，臨床研究還無(wú)法將選擇性血清再吸收抑制劑的影響與潛在的母體抑郁癥的影響分開(kāi)。因此本研究希望能夠分離出這些影響，旨在利用母體抑郁動(dòng)物模型，研究圍產(chǎn)期FLX暴露對雄性和雌性大鼠后代幼年和成年社交行為的影響。
抑郁癥動(dòng)物模型
在格羅寧根大學(xué)的Jocelien Olivier實(shí)驗室，開(kāi)發(fā)了一種抑郁癥動(dòng)物模型。該動(dòng)物模型基于這樣的假設，即血清素轉運體（SERT）基因表達水平較低的人類(lèi)更容易受到壓力的影響，并且在反復暴露于壓力（早期）生活事件后，患精神障礙的風(fēng)險增加。因此，本文研究將SERT基因表達降低的雌性大鼠暴露于早期生活應激中，這在之后的生活中誘導了抑郁樣表型[3]。
選擇性血清再吸收抑制劑治療
隨后，在整個(gè)懷孕期間，使用85只成年雌性和47只雄性進(jìn)行實(shí)驗，健康和抑郁樣雌性大鼠都接受了SSRI的F）或安慰劑治療，直到幼崽斷奶。通過(guò)這種方式，可以研究母體抑郁癥和FLX治療對后代社交行為的影響。
評估后代的社交行為
在各種社交行為測試中測試了雄性和雌性后代，包括青少年社交游戲行為和成年社交互動(dòng)。社交游戲行為在4-5周齡時(shí)進(jìn)行了測試。將動(dòng)物與同性和相同的治療伴侶配對，并允許它們在紅光條件下在鼠類(lèi)家居行為活動(dòng)觀(guān)測箱(PhenoTyper)中進(jìn)行15分鐘的社交互動(dòng)。
社交游戲行為
對4-5周齡的大鼠進(jìn)行幼年社交游戲行為測試，此時(shí)是社交游戲行為發(fā)生的高峰期。測試期間，在紅光條件下，將雌雄大鼠放入裝滿(mǎn)木屑的鼠類(lèi)家居行為活動(dòng)觀(guān)測箱中15分鐘。使用鼠類(lèi)家居行為活動(dòng)觀(guān)測箱頂部單元中的紅外攝像機從上方對游戲行為進(jìn)行錄像，同時(shí)對不同觀(guān)察箱中的多對雌雄大鼠進(jìn)行測試。對各種社交游戲行為進(jìn)行評分，包括社交探索伴侶的時(shí)間（嗅聞或梳理）、猛撲頻率、按住頻率、追逐持續時(shí)間和擊打/摔跤持續時(shí)間。將猛撲、按住、追逐和擊打/摔跤的持續時(shí)間合并為“總游戲行為"。每對動(dòng)物都被視為一個(gè)實(shí)驗單元，使用行為觀(guān)察記錄分析系統(The Observer XT)進(jìn)行分析。當兩只動(dòng)物中至少有一只出現社交游戲行為時(shí)，社交游戲行為得分。
社交互動(dòng)
在大鼠 10-11周大時(shí)，對同樣的動(dòng)物進(jìn)行了另一項社交行為測試，即社交互動(dòng)。當大鼠長(cháng)大并性成熟后，社交游戲行為會(huì )逐漸減少，但不會(huì )消失。為了提高社交互動(dòng)的積極性，在測試前將動(dòng)物隔離48小時(shí)。48小時(shí)隔離期結束后，將動(dòng)物放置在一個(gè)長(cháng)方形曠場(chǎng)中，在暗光條件下進(jìn)行15分鐘的社交互動(dòng)。從正面對社交互動(dòng)進(jìn)行錄像，并使用行為觀(guān)察記錄分析系統(The Observer XT)對成年動(dòng)物的社交行為進(jìn)行評分。評分行為包括社交伴侶探索（嗅、舔或梳理），跟隨或接近伴侶，以及游戲行為（猛撲、按?。?。為了考察整體社交行為，所有得分行為都被合并為“總社交行為"。
結果
研究結果表明，接受FLX抗抑郁藥治療母親的后代比接受安慰劑治療的母親后代的社交能力要低得多。更具體地說(shuō)，文章觀(guān)察到雄性和雌性暴露于FLX后，社交游戲行為都在減少。但當FLX治療和母親的抑郁表型結合時(shí)，只降低了雄性后代的社交游戲行為，對雌性后代沒(méi)有影響[4]。
根據觀(guān)察的結果顯示FLX治療的效果存在，在整個(gè)妊娠期和哺乳期接觸FLX會(huì )減少成年雄性在社交互動(dòng)上花費的總時(shí)間，但不會(huì )減少雌性后代。
總體而言，研究發(fā)現孕期FLX治療對大鼠雄性和雌性后代的社交行為有一定影響，對雄性后代的影響尤其明顯，發(fā)現雄性比雌性后代更容易受到FLX治療的影響。本研究表明妊娠期FLX治療會(huì )增加兒童患社交障礙的風(fēng)險。
這些發(fā)現提供了有關(guān)懷孕期間選擇性血清再吸收抑制劑（SSRI）治療對后代神經(jīng)發(fā)育結果影響的新信息，這可以幫助妊娠期患有抑郁癥的孕婦及其醫生就開(kāi)始或繼續抗抑郁治療做出更明智的決定。
參考文獻
Andalib, S., Emamhadi, M. R., Yousefzadeh-Chabok, S., Shakouri, S. K., H?ilund-Carlsen, P. F., Vafaee, M. S., et al. (2017). Maternal SSRI exposure increases the risk of autistic offspring: A meta-analysis and systematic review. Eur. Psychiatry 45, 161– doi:10.1016/j.eurpsy.2017.06.001.
Brown, H. K., Hussain-Shamsy, N., Lunsky, Y., Dennis, C. L. E., and Vigod, S. N. (2017). The association between antenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and autism: A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry 78, e48– doi:10.4088/JCP.15r10194.
Houwing, D. J., Ramsteijn, A. S., Riemersma, I. W., and Olivier, J. D. A. (2019a). Maternal separation induces anhedonia in female heterozygous serotonin transporter knockout rats. Behav. Brain Res. 356, 204– doi:10.1016/j.bbr.2018.08.031.
Houwing, D. J., Staal, L., Swart, J. M., Ramsteijn, A. S., W?hr, M., de Boer, S. F., et al. (2019b). Subjecting Dams to Early Life Stress and Perinatal Fluoxetine Treatment Differentially Alters Social Behavior in Young and Adult Rat Offspring. Front. Neurosci. 13, 1– doi:10.3389/fnins.2019.00229.
關(guān)注諾達思公眾號，聯(lián)系我們獲取更多產(chǎn)品信息及學(xué)術(shù)文章！
